在當代神經科學研究領域，功能磁共振成像（fMRI）憑借其高空間分辨率的優勢，成為揭示全腦活動模式的重要手段。然而，單一模態的fMRI技術難以捕捉神經化學物質動態變化這一關鍵信息，而電化學測量技術雖能精準檢測神經遞質等分子的實時變化，卻無法實現全腦范圍的功能映射。如何在無相互干擾的前提下，實現多模態數據的時空同步整合，進而建立神經化學信號與腦功能網絡之間的因果關聯，已成為領域內亟待突破的核心挑戰。

北卡羅來納大學教堂山分校的Tatiana A.Shnitko、Yen-Yu Ian Shih團隊在《Nature Protocols》發表的創新性研究，提出了一套將快速掃描循環伏安法（FSCV）與fMRI深度融合的實驗協議，首次實現了活體動物腦內神經化學動力學與全腦血氧水平依賴（BOLD）信號的同步采集，為破解多模態整合難題提供了革命性解決方案。該方案通過磁共振兼容硬件設計、精準時序控制與多階段驗證體系，有效克服了偽影干擾、硬件沖突等技術瓶頸，為探索神經血管耦合機制及相關疾病病理生理過程開辟了新路徑。

多模態神經成像的技術瓶頸與突破方向

傳統多模態神經成像研究中，fMRI與電化學測量通常采用離線整合方式，這種模式難以捕捉神經活動的瞬時動態關聯。歐洲科學院院士蔣田仔團隊的研究指出，多模態數據融合的核心目標在于挖掘模態間共享信息與模態內互補信息，但現有技術在同步性與兼容性兩方面均存在顯著局限。例如，同步腦電圖（EEG）與fMRI采集時，梯度磁場會產生幅度巨大的周期性偽跡，盡管可通過疊加平均、獨立成分分析等方法進行校正，但仍無法完全消除干擾。

相較于EEG-fMRI融合，FSCV與fMRI的同步面臨更為復雜的技術挑戰。一方面，電化學測量設備的金屬組件可能在MRI高磁場環境中產生渦流效應，干擾圖像質量并引發組織灼傷風險；另一方面，FSCV的快速電勢掃描（通常為400 V/s）可能與MRI梯度脈沖產生電磁耦合，導致神經化學信號失真。此外，兩種技術的時間分辨率差異（FSCV可達毫秒級，fMRI為秒級）也增加了數據對齊的難度。

此前，已有研究嘗試將正電子發射斷層掃描（PET）與fMRI結合，如德國圖賓根大學團隊利用功能性PET/MRI技術探究黑質紋狀體通路的代謝與血流動力學響應，但該技術依賴放射性示蹤劑，且時間分辨率難以滿足神經遞質動態監測需求。而Shnitko團隊提出的FSCV-fMRI方案，通過三大核心創新實現技術突破：磁共振兼容的碳纖維微電極設計、基于TTL觸發的時序交錯采集策略，以及涵蓋體外驗證、在體植入到數據解析的全流程標準化操作。

實驗方案的核心技術創新

磁共振兼容的微電極系統設計

該方案的硬件核心在于一套定制化的磁共振兼容電化學檢測系統。研究團隊采用聚酰亞胺包覆的熔融石英毛細管封裝T-650碳纖維制備工作電極，以銀/氯化銀（Ag/AgCl）作為參考電極，搭配磁共振兼容的三軸電纜與定制頭端放大器。碳纖維材料不僅具備優異的導電性與生物相容性，其低磁敏感性可最大限度減少MRI圖像偽影；聚酰亞胺涂層則進一步降低了電極與磁場的相互作用，確保在高磁場環境下的信號穩定性。

與傳統金屬電極相比，該設計在偽影抑制方面表現突出。實驗數據顯示，在3T磁共振場強下，碳纖維微電極產生的圖像偽影面積僅為不銹鋼電極的1.2%，且信號噪聲水平控制在5nA以下，完全滿足FSCV的檢測靈敏度要求（圖1）。此外，電極制備過程采用手工組裝與激光校準相結合的方式，確保每根電極的尖端直徑（5-10μm）與暴露長度（100-200μm）高度一致，為實驗可重復性提供了硬件保障。

圖1:在高磁場中，確保最佳伏安記錄實踐程序。

圖2:程序概述。

時空同步采集與干擾抑制策略

為實現FSCV與fMRI的無干擾同步，研究團隊開發了基于TTL（晶體管-晶體管邏輯）觸發的時序交錯采集系統。該系統通過定制同步盒連接MRI主控單元與FSCV數據采集設備，使兩種模態的采樣時序嚴格對齊。具體而言，梯度回波-平面成像（GE-EPI）序列的每個掃描周期（約2s）內，FSCV采集被分配在梯度脈沖間隙的100ms窗口內進行，通過低通貝塞爾濾波（截止頻率1kHz）進一步抑制電磁干擾（圖4）。

圖4:基于EPI，MRI條件下，實現多巴胺FSCV記錄的軟件修正。

圖5:具有用于調整FSCV記錄參數選項的HDCV數據采集界面。

圖6:用于FSCV數據分析的HDCV軟件界面。

軟件層面，研究團隊開發了HDCV數據采集與分析平臺，該平臺具備實時參數調整、偽影在線校正與數據可視化功能（圖5、6）。例如，通過對EPI序列的相位編碼方向進行軟件修正，可有效補償磁場不均勻性導致的信號畸變；而離線分析模塊則提供了循環伏安圖的基線校正、峰值檢測與動力學建模工具，支持多維度數據的聯合解析。實驗驗證表明，該同步策略可使FSCV信號的信噪比提升40%以上，同時BOLD信號的時間信噪比（tSNR）保持在80以上，滿足全腦功能連接分析的要求。

多階段驗證與標準化流程

該協議構建了從體外驗證到在體應用的三級驗證體系，確保技術可靠性與可重復性。第一階段為體外流動池驗證，通過流動注射系統將多巴胺標準溶液（0.1-10μM）注入模擬MRI環境的流通池，同步記錄FSCV信號與磁共振圖像，評估不同濃度下的檢測靈敏度與抗干擾能力（圖8A）。第二階段為在體預備實驗，通過立體定位手術將碳纖維電極植入大鼠伏隔核，刺激電極植入腹側被蓋區（圖5），術后恢復72h確保動物生理狀態穩定。第三階段為同步采集實驗，在異氟烷麻醉狀態下，大鼠頭部固定于定制線圈內，同步進行FSCV（掃描速率400V/s，電位范圍-0.4至1.2V）與fMRI（GE-EPI序列，TR=2000ms，TE=30ms）數據采集，單次實驗持續60min，期間通過電刺激誘發多巴胺釋放（圖3）。

圖3:利用FSCV–fMRI檢測多巴胺和BOLD信號的原理。

整個實驗流程可在7天內完成，具體時間分配如下：Day1-2為微電極制備與性能校準；Day3進行體外流動池驗證與設備同步調試；Day4實施立體定位手術；Day5-6為動物術后恢復；Day7開展同步采集與數據初步分析。該標準化流程不僅降低了技術門檻，更為不同實驗室間的結果對比提供了統一標準。

實驗結果與科學價值

圖7:用于確保FSCV記錄質量控制的示波器和彩色圖。

圖8:在微流體流動池和麻醉大鼠中，利用FSCV/fMRI方法獲得的實驗結果。

多巴胺動態監測與神經血管耦合分析

以多巴胺為模型分析物，該方案在體外實驗中實現了0.1μM的檢測下限，線性響應范圍覆蓋0.1-10μM（R2=0.996），完全滿足生理濃度下的動態監測需求。在體實驗中，電刺激腹側被蓋區可誘發伏隔核多巴胺濃度的瞬時升高（峰值濃度2.3±0.5μM），同時伴隨紋狀體、前額葉皮層等腦區的BOLD信號顯著增強（圖8B）。通過交叉相關分析發現，多巴胺濃度峰值出現時間較對應腦區BOLD信號峰值提前1.8±0.3s，這一滯后效應為神經活動引發血流動力學響應的因果關系提供了直接證據。

研究還觀察到，在持續電刺激下，多巴胺釋放呈現頻率依賴性飽和特征，而相應腦區的BOLD信號則表現為持續升高趨勢，提示神經遞質動態與血流動力學反應可能遵循不同的調節機制。這一發現挑戰了傳統認為BOLD信號變化直接等同于神經元活動的簡化模型，強調了多模態同步監測的必要性。

技術拓展性與臨床轉化潛力

該協議具備良好的技術兼容性，可通過替換不同傳感元件適配多種分析物檢測。例如，將碳纖維工作電極替換為修飾有葡萄糖氧化酶的電極，可實現腦內葡萄糖濃度的實時監測；而基于適配體的傳感界面設計，則為檢測神經肽、細胞因子等大分子物質提供了可能。此外，該方案還可與光遺傳學技術結合，通過光控精準激活特定神經元群，進而研究神經環路層面的化學傳遞與功能映射關系。

臨床轉化方面，該技術為神經精神疾病的機制研究與診療提供了新工具。例如，在帕金森病動物模型中，可同步監測黑質紋狀體通路的多巴胺能神經元丟失與全腦功能連接異常，為疾病分期與藥物療效評估提供量化指標；而在抑郁癥研究中，伏隔核多巴胺動態與獎賞回路BOLD信號的關聯分析，可能揭示疾病的分子病理基礎（圖5）。盡管目前該方案主要應用于動物實驗，但研究團隊已開展1.5T臨床MRI設備的兼容性測試，初步結果顯示，經過優化的電極系統可在臨床場強下穩定工作，為后續人體研究奠定了基礎。

技術局限性與未來展望

盡管該方案取得了顯著突破，但仍存在若干技術局限。首先，碳纖維微電極的植入屬于侵入性操作，限制了其在健康人群中的應用；其次，當前方案的FSCV檢測通道數量有限（單通道或雙通道），難以實現多腦區同時監測；此外，在體實驗中，腦組織位移與生理噪聲（如呼吸、心跳）可能影響數據質量，需進一步開發更先進的運動校正算法。

未來研究可從三方面推進技術革新：一是開發柔性陣列微電極，實現多腦區、多分子的并行檢測；二是結合深度學習算法，提升多模態數據的融合分析效率，例如利用卷積神經網絡實現偽影的自動識別與去除；三是探索非侵入性電化學檢測技術，如基于微透析的在體采樣與FSCV結合，減少對腦組織的損傷。隨著技術的不斷成熟，FSCV-fMRI融合方案有望在神經科學基礎研究與臨床診療中發揮更大作用，為破解大腦功能的復雜性提供強有力的工具。